skip to Main Content

Eerste pre-klinische gen therapie studie om de symptomen van Rett te verhelpen

Eerste Pre-klinische Gen Therapie Studie om de symptomen van Rett te verhelpen.
Media Contact:
Monica Coenraads
Executive Director, RSRT
monica@rsrt.org
203.445.0041
20 augustus 2013

Vertaling: Jasper van de Kraats (namens het bestuur: Bedankt Jasper voor deze knappe vertaling!)

Het concept achter gen therapie is eenvoudig: plaats een gezond gen om te compenseren voor het gemuteerde gen. Nieuw onderzoek dat vandaag werd gepubliceerd in de Journal of Neuroscience suggereert dat deze benadering uiteindelijk zal leiden tot een uitvoerbare therapie voor de behandeling van het Rett Syndroom. Gail Mandel, een Howard Hughes onderzoeker bij de Oregon Health and Sciences University, leidde de studie. De Rett Syndrome Research Trust, met ondersteuning van de Rett Syndrome Research Trust UK en Rett Syndrome Research & Treatment foundation, betaalde deze studie via het MECP2 Consortium.
In 2007 verbaasde co-auteur Adrian Bird van de universiteit van Edinburgh de wetenschappelijke gemeenschap met experimenteel bewijs dat Rett geneesbaar is door het terugdraaien van symptomen in volwassen muizen. Zijn onverwachte resultaten zorgde ervoor dat verschillende laboratoria over de hele wereld verschillende strategieën onderzochten om de pre-klinische vondsten over te brengen naar mensen.

Deze studie is de eerste die het terugdraaien van de symptomen van Rett laat zien bij volledig symptomatische muizen via het gebruik van gen therapie technieken die in potentie geschikt zijn voor klinisch gebruik.

Rett Syndrome is een neurologische afwijking die vooral meisjes aantast; in the VS worden ongeveer 1 op de 10.000 kinderen per jaar geboren met Rett. In de meeste gevallen beginnen de symptomen tussen 6 en 18 maanden na de geboorte, wanneer mijlpalen in de ontwikkeling van het kind gemist worden of verdwijnen. De regressie die volgt wordt gekenmerkt door het verlies van spraak, motoriek, en het functioneel gebruik van de handen, wat vaak wordt vervangen door het kenmerkende gebaar van het Rett syndroom: het wringen van de handen, soms zo intens dat het constant doorgaat in elk wakker uur. Andere symptomen zijn epileptische aanvallen, tremoren, orthopedische problemen en problemen met de spijsvertering, ongeregeld ademhalen en andere autonome verslechteringen, zintuiglijke problemen en onrust. De meeste kinderen worden volwassen en hebben de hele dag hulp nodig.

De oorzaak van de combinatie van diverse symptomen bij het Rett syndroom ligt in mutaties van het X gen genaamd MECP2 (methyl CpG-bindend eiwit). MECP2 is een belangrijk gen dat de activiteit van veel andere genen reguleert door ze aan en uit te zetten.
“Gen therapie is een geschikte methode tegen deze ziekte”, legt Dr. Mandel uit. “Omdat MECP2  bindt met het DNA  in het genoom, is er op dit moment geen specifiek gen waar we een medicijn op kunnen richten. Daardoor is de kans op significante invloed op de ziekte het grootst als je de onderliggende fout in zoveel mogelijk cellen kan corrigeren. Gen therapie maakt dat voor ons mogelijk”.
Gezonde genen kunnen worden getransporteerd naar de cellen met behulp van een virus, die wordt gebruikt als een Trojaans paard. Er bestaan veel verschillende soorten van dergelijke Trojaanse paarden.
Dr. Mandel gebruikte het adeno-geassocieerde virus serotype 9 (AAV9), dit virus heeft het ongebruikelijke en aantrekkelijke vermogen om door de bloed-brein barrière heen te gaan. Dit zorgt ervoor dat het virus en zijn lading intraveneus kunnen worden toegediend; in plaats van een directer systeem van toediening waarbij er gaten in de schedel moeten worden geboord.

Aangezien het virus een beperkte laadruimte heeft, kan het virus niet het hele MECP2 gen dragen. Co-auteur Brian Kaspar van Nationwide Children’s Hospital werkte samen met het Mandel laboratorium om ervoor te zorgen dat van het gen alleen de meest belangrijke delen in het virus opgenomen worden. Nadat het virus was geïnjecteerd in Rett muizen, vond het virus zijn weg naar cellen in het lichaam en het brein. Het gen wordt verspreid en begint het MeCP2 eiwit aan te maken.
Net zoals bij vrouwen met Rett syndroom bevatte maar 50% van de cellen van de muizen een gezonde kopie van het MECP2. Na de therapie bevatte 65% van de cellen een werkend MECP2 gen.
De behandelde muizen lieten grote verbeteringen zien in motoriek, tremoren, epileptische aanvallen en stereotype pootbewegingen. Op het cellulaire niveau was de kleinere cellichaamsgrootte, die je ziet in gemuteerde zenuwcellen, teruggekeerd naar normaal. Biochemische experimenten bewezen dat het gen een weg had gevonden naar de kern van de cellen en functioneerde zoals verwacht, gekoppeld aan het DNA.

De onregelmatige ademhaling was echter niet verbeterd. Om dit te corrigeren, veronderstellen onderzoekers dat het gen waarschijnlijk op een groter aantal cellen moet worden gericht dan de 15% die werd behaald in de hersenstam.

“We hebben belangrijke en aanmoedigende lessen geleerd met dit experiment: dat we niet elke cel hoeven te corrigeren om de Rett symptomen te verhelpen. Van 50% naar 65% goed werkende genen geeft een enorme verbetering”, zegt co-auteur Saurabh Garg

Een van de uitdagingen van gen therapie bij Rett is de kans dat meerdere kopieën van een gen aan een cel geleverd worden. We weten van het MECP2 duplicatie syndroom dat te veel van dit eiwit schadelijk is. “Onze resultaten laten zien dat na gen therapie de correcte hoeveelheid van het MeCP2 eiwit was gerealiseerd. “”Op zijn minst bleek bij onze methoden dat de overbezetting van MeCP2 geen probleem was”, zegt co-auteur Daniel Lioy. Dr. Mandel waarschuwde dat er nog belangrijke stappen overblijven voordat klinisch onderzoek kan beginnen. “Onze studie is een belangrijke eerste stap in het zichtbaar maken van de potentie van AAV9 bij de behandeling van de neurologische symptomen van het Rett syndroom. We werken nu aan het verbeteren van het inpakken van de MeCP2 in het virus om te zien of we een groter percentage van de cellen kunnen bereiken en daardoor de symptomen nog verder te laten verdwijnen”, zegt Mandel. Partners Hélène Cheval en Adrian Bird zien dit als een veelbelovend vervolg op het werk in 2007 wat het herstellen van symptomen in muizen liet zien. “Die studie gebruikte genetische trucjes die niet direct konden worden toegepast op mensen, maar de AAV9 vector die hier wordt gebruikt kan in principe een gen therapeutisch toedienen. Dit is een belangrijke stap vooruit, maar er is nog een lange weg te gaan.”

“Gen therapie heeft in de laatste decennia ter discussie gestaan maar is bezig met een terugkomst vanwege recente technologische ontwikkelingen. In Europa en Azië worden gen therapie behandelingen al klinisch toegepast en waarschijnlijk zal de VS snel volgen. Het is ons doel om volgende belangrijke experimenten te prioriteren en hun uitvoering te versnellen. Gen therapie, vooral voor de hersenen, is een lastige onderneming maar ik ben voorzichtig optimistisch dat met het juiste team wij een plan kunnen maken voor klinische ontwikkeling. Ik feliciteer de Mandel en Bird laboratoria met de publicatie van vandaag; dit is de derde publicatie afkomstig van het MECP2 consortium in korte tijd”, zegt Monica Coenraads, uitvoerend bestuurder van het Rett Syndrome Research Trust en moeder van een tiener met deze ziekte.
Citatie: Systemic delivery of MECP2 rescues behavioral and cellular deficits in female mouse models of Rett syndrome. The Journal of Neuroscience.
Financiers: De belangrijkste financier was het Rett Syndrome Research Trust, andere financiers zijn NIH, Wellcome Trust, MRC, Action Medical Research in samenwerking met the Henry Smith Charity, R S MacDonald Charitable Trust.

Over het Rett Syndrome Research Trust
Het Rett Syndrome Research Trust is een non-profit organisatie gewijd aan het globale onderzoek naar het Rett Syndroom en gerelateerde MECP2 afwijkingen. Ons doel is het genezen van kinderen en volwassenen die anders zullen leiden onder deze afwijkingen voor de rest van hun leven. Meer weten over de Trust? Kijk op www.ReverseRett.org
Onze partners in het ondersteunen van dit onderzoek zijn ouders en verschillende organisaties wereldwijd: RSRT UK, Rett Syndrome Research & Treatment Foundation (Israel), Stichting Rett Syndrome (Holland), Rett Syndrom Deutschland e.V., Skye Wellesley Foundation (UK) and American organizations, The Kate Foundation for Rett Syndrome Research, Girl Power 2 Cure, Eva Fini Fund at RSRT, Rocky Mountain Rett Association en the New Jersey Rett Syndrome Association.

Over het MECP2 Consortium
Het MECP2 consortium, gelanceerd door het Rett Syndrome Research Trust in 2011 met een
gift van 1 miljoen dollar van curator Tony Schoener en zijn vrouw Kathy, ondersteunt groepen van belangrijke wetenschappers om de moleculen te onderzoeken die in de wortels van het Rett syndroom zitten. De wetenschappers bevatten Adrian Bird van de University of Edinburgh, Michael Greenberg van de Harvard University en Gail Mandel van het Oregon Health and Sciences University.

Bekijk hier het interview van Monica met  Gail Mandel http://www.youtube.com/watch?v=HxKMeAfnOcw

Back To Top
X