skip to Main Content

Op weg naar genezing van Rett syndroom?

04-07-2015 | Monica Coenraads

Sommigen kennen Monica Coenraads van haar hoopvolle speech tijdens het Europese Rett Congres in Maastricht of als algemeen directeur en motivator van het Amerikaanse Rett Syndrome Research Foundation (RSRF). In 1999 richtte Monica deze stichting op, een jaar nadat ze te horen had gekregen dat haar tweejarige dochter Chelsea het Rett syndroom heeft. Met de stichting stimuleert ze wetenschappelijk onderzoek en probeert ze het Rett Syndroom meer bekendheid te geven. Mede door haar tomeloze energie zijn grote stappen gezet om Rett te ontmaskeren. In 2008 richtte ze Rett Syndrome Research Trust (RSRT) op met als doel om het onderzoek nog verder uit te breiden.

Monica Coenraads stimuleert onderzoekers wereldwijd en is als algemeen directeur betrokken bij alle aspecten van de organisatie, van de dagelijkse gang van zaken, strategische beslissingen, werven van fondsen tot de communicatie tussen de diverse laboratoria en onderzoekers. Monica is tevens medeoprichter van het in 2010 opgerichte Rett Syndrome Research Trust UK (nu Reverse Rett genaamd).

Een geneesmiddel voor Rett syndroom?
Hou je van een kind met Rett? Dan heb je jezelf vast afgevraagd wat voor soort geneesmiddel dit zal zijn, wanneer het komt en of je kind er baat bij zal hebben. Ik heb dezelfde vragen als jij en die zijn, voorlopig, niet te beantwoorden.

 

Je zou denken dat ik na zestien jaar van streven naar een geneesmiddel, ontmoedigd zou zijn door het gebrek aan antwoorden. Maar in feite voel ik juist het tegenovergestelde. Het aantal geneeskundige benaderingen waar momenteel aan wordt gewerkt en de interesse van de farmaceutische industrie voor Rett maken dat ik optimistisch ben.

Genezing of behandeling

Het onderscheid tussen genezing en behandeling is heel belangrijk. Behandelingen zijn erop gericht om de ernst van één of meerdere symptomen te verminderen, terwijl een geneesmiddel alle sporen van de aandoening uitwist. Het is belangrijk om zowel behandeling als genezing na te streven.     Bovendien – omdat we van tevoren niet weten welke benaderingen succesvol zijn – moet ook tegelijkertijd aan verschillende benaderingen gewerkt worden. Hieronder staat een beschrijving van een aantal van de benaderingen waarop de Rett Syndrome Research Trust (RSRT) zich richt.

Reactivatie van het MECP2-gen

We weten al sinds eind 1999 dat mutaties in het gen MECP2 het Rett syndroom veroorzaken. Het is dus logisch dat het aanpakken van de wortel van het probleem, MECP2, ons de grootste kans geeft op significante vermindering van de ernst van symptomen. Dit kan op verschillende manieren gedaan worden.

Een behandeling waar ik een grote fan van ben, is de reactivatie van het stille of uitgeschakelde MECP2-gen, dat zich bevindt op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, waarvan er eentje in elke cel op non-actief wordt gesteld. Dat betekent dat in elke cel met een gemuteerde MECP2 er een gezonde tegenhanger is die niet geactiveerd is. Wat als we het aangetaste gen zouden kunnen vervangen door de uitgeschakelde tegenhanger te activeren? Als we in genoeg cellen het gezonde MECP2-gen zouden kunnen activeren, is het denkbaar dat we daar Rett-symptomen mee teniet doen.

Dit is een benadering waar mijn organisatie vanaf de oprichting een voorvechter van is. We financieren zeven laboratoria die volgens deze manier werken. Goede communicatie tussen die laboratoria vindt plaats door middel van een jaarlijkse bijeenkomst die de Rett Syndrome Research Trust houdt, driemaandelijkse telefonische bijeenkomsten en voortdurende e-mailuitwisseling.

Gentherapie

Een andere manier om zich op het disfunctionerende MECP2 te richten is om gezonde kopieën van het gen te introduceren door middel van gentherapie. In 2013 toonde het laboratorium van Gail Mandel in Portland, Oregon, voor de eerste keer aan dat omkering van het Rett syndroom in muizen mogelijk was door gentherapietechnieken die in potentie ook voor mensen gebruikt kunnen worden. De omkering van symptomen bij muizen was behoorlijk opmerkelijk, maar het vertalen daarvan naar omkering bij Rett-meisjes en -vrouwen kent vele uitdagingen.

RSRT financiert een Gen Therapie Consortium om deze uitdagingen het hoofd te bieden. Dit Consortium bestaat uit twee laboratoria voor gentherapie (Steven Gray van de Universiteit van Noord-Carolina in Chapel Hill en Brian Kaspar van het Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio) en twee Rett-laboratoria (Gail Mandel van Oregon Health and Sciences University en Stuart Cobb van de Universiteit van Glasgow). Het Consortium heeft gedurende drie jaar een budget van 1,5 miljoen dollar tot zijn beschikking. RSRT functioneert twee keer per jaar als gastheer voor Consortiumbijeenkomsten en tussendoor voor regulier telefonisch overleg.

Drie feiten maken het Rett syndroom aantrekkelijk voor gentherapie:
– het is monogenetisch
– het is opmerkelijk genoeg omkeerbaar in diermodellen

– het toevoeren van MECP2 is mogelijk zonder de precieze functie te kennen

Er moeten nog enkele horden worden genomen. Elk deel van de hersenen heeft MECP2 nodig, dus het gen moet overal geleverd kunnen worden. Daarnaast doet het MECP2-duplicatiesyndroom vermoeden dat een teveel aan MECP2 slecht is. Bij gentherapie is het moeilijk om te reguleren hoeveel kopieën van een gen een cel binnenkomen en hoeveel eiwit er gemaakt wordt. De dosering van MECP2, is dus een onderwerp dat zorgvuldig onderzocht dient te worden. We weten dat een teveel aan MECP2 tijdens de conceptie en tijdens de vroege ontwikkeling ernstige symptomen veroorzaakt. Maar gebeurt dat ook wanneer extra MECP2 later in het leven toegevoegd wordt? En is het mogelijk dat het vrouwelijk geslacht grotere hoeveelheden van dit eiwit tolereert dan het mannelijke geslacht? Deze vragen moeten beantwoord worden voor klinisch onderzoek voorgesteld kan worden.

Consortiumleden werken ook aan de volgende, essentiële zaken:

1) Vector optimalisatie – Een vector is het Trojaanse paard dat het gen in een cel plaatst. Er zijn verschillende soorten vectoren in gebruik en nog veel meer in ontwikkeling. Voor Rett hebben we een vector nodig die in het brein kan doordringen en goed over het hele orgaan verspreid kan worden. De aanvoerroute zal de keuze voor een vector bepalen. Als je bijvoorbeeld de vector intravenaal, dat wil zeggen via de bloedstroom, aanvoert, bestaat de angst dat een grote hoeveelheid van de vector eindigt in de lever en die mogelijkerwijs vergiftigt. Om dit probleem te vermijden, zou een vector die zich niet richt op de lever, heel nuttig zijn. Wanneer blijkt dat dosering van MECP2 problematisch is, zijn vectoren nodig die uitgeschakeld kunnen worden.

2) MECP2 optimalisatie – Er zijn grenzen aan de hoeveelheid DNA dat in een vector verpakt kan worden. Het hele MECP2-gen past er niet in. Wetenschappers moeten daarom die delen van het gen selecteren die zij het belangrijkst achten. Het komt erop neer dat ze een “mini-MECP2-gen” zullen moeten ontwerpen. Vergelijkbaar “mini-gen”-werk is ook in uitvoering in het laboratorium van Adrian Bird en zal gedeeld worden met het Consortium.

3) Optimalisatie van de aanvoerroute – Gentherapie kan aangevoerd worden via de bloedstroom,       intrathecaal in de ruggengraat (net als een ruggenprik) of direct in het brein. Elke route heeft zijn eigen voor- en nadelen.

4) Optimalisatie van de hoeveelheid gentherapie – De wetenschappers voeren lage, matige en hoge doseringen toe in een poging om te weten te komen hoeveel nodig is om een geneeskundig effect te krijgen zonder giftige bijwerkingen te creëren.

Eiwitvervanging

Mocht blijken dat gentherapie problematisch is door de doseringsproblematiek, dan is eiwitvervanging een alternatieve benadering. In tegenstelling tot gentherapie, waarmee een gen aangebracht wordt dat continu eiwit produceert, wordt het MeCP2-eiwit niet constant geleverd. Het eiwit moet in het brein doordringen, in cellen en dan in de kern van de cellen. Tot voor kort was er geen manier om dit te bewerkstelligen. Echter in de laatste paar jaar zijn er technologieën ontwikkeld door farmaceutische en biotechnische bedrijven die het mogelijk maken dat een eiwit zo gemodificeerd wordt dat het door de barrière tussen bloed en hersenen heen kan. RSRT bekijkt momenteel een voorstel voor een eiwitvervanging en we hopen deze benadering binnenkort aan ons portfolio toe te kunnen toevoegen.

Variatie in Rett symptomen

Individuen met Rett tonen een grote variatie als het gaat om de ernst van symptomen. Sommige meisjes kunnen lopen, kunnen hun handen in een bepaalde mate gebruiken en kunnen korte zinnen spreken, terwijl anderen niet eens kunnen zitten of hun hoofd omhoog kunnen houden. Eén oorzaak van deze variatie is het unieke genetische materiaal van elk kind. Met andere woorden, we hebben geleerd dat variaties in andere genen invloed kunnen hebben op de ernst van de Rett-mutatie. Monica Justice van het Hospital for Sick Children in Toronto, Canada, heeft een screening gemaakt om deze andere, modificerende, genen die mogelijk invloed uitoefenen op de ernst van Rett-symptomen, te identificeren. Haar eerste ontdekking van een onderdrukkend gen heeft geleid tot klinische proeven met lovastatine*, waarvoor momenteel patiënten worden gezocht in de Rett-kliniek van New York.

Veel andere modificerende genen werden al geïdentificeerd. Geen enkel gen onderdrukt de aandoening in zijn geheel, maar elk gen onderdrukt een deel van de Rett-symptomen, waardoor muizen langer leven, beter functioneren en gezonder zijn. Elke ontdekking van een onderdrukkend gen zorgt voor nieuw inzicht in de functie van MECP2 en de pathologie van de aandoening.


Downstream categorie

Nu rest mij nog te vertellen over de downstream categorie die een groot aantal potentiële doelen omvat. Omdat die zich niet richten op de onderliggende oorzaak van de aandoening, is het niet waarschijnlijk dat ze tot genezing van het Rett syndroom leiden, maar ze zouden wel degelijk de ernst van één of meer symptomen kunnen verminderen.

Tegelijk met de financiering van wetenschap ten behoeve van behandeling en genezing moeten we ook investeren in klinisch onderzoek. Begrip van het verloop van de aandoening is cruciaal. Naast het leren over de aandoening gaat het erom welke symptomen aangepakt kunnen worden in klinische proeven. Die geselecteerde symptomen moeten onderworpen kunnen worden aan objectieve en sensitieve testen (testen die condities correct beoordelen). Individuen met Rett hebben een breed spectrum aan symptomen die een grote variatie laten zien tussen de personen onderling en soms zelfs binnen één persoon. Klinisch onderzoek (resultaatsmetingen; studies naar het verloop van de aandoening, ontwikkelen van klinische proeven) is een gebied waar ik meer en meer van mijn tijd aan wijd. De complete lijst kunt u hier vinden.

Het Rett -onderzoeksland van tegenwoordig is onherkenbaar veranderd in vergelijking met het jaar 1998, waarin mijn dochter, Chelsea, de diagnose kreeg. Vandaag de dag zijn honderden laboratoria over de hele wereld bezig met onderzoeken naar deze aandoening. Er wordt een veelheid aan geneeskundige benaderingen nagestreefd. De farmaceutische industrie toont, voor de eerste keer, interesse in de aandoening. Hoewel er nog veel werk te doen is, hebben we reden te over om hoopvol te zijn.

Sommigen van jullie hebben misschien mijn Nederlandse achternaam opgemerkt. Als kind woonde ik tien jaar in Den Haag, terwijl mijn vader voor een Amerikaanse firma werkte. Na het behalen van mijn MBA, kreeg ik mijn eerste baan bij Océ, een Nederlands bedrijf in printers en kopieerapparaten, waarvan het Amerikaanse hoofdkantoor in Connecticut zetelde. Daar ontmoette ik mijn echtgenoot, Pieter, uit Veldhoven. Ik hou van Nederland en heb veel fantastische herinneringen aan het land en de mensen.

Hou alsjeblieft voor ogen dat jullie dochters, samen met Chelsea, mijn motivatie en inspiratie zijn.

Jullie vragen en opmerkingen zijn welkom bij mij. Ik kan bereikt worden via monica@rsrt.org of telefonisch, 001 203.445.0041.

 

Vriendelijke groeten,

Monica Coenraads

*   Lovastatine behoort tot de groep geneesmiddelen die statines worden genoemd. Het remt de aanmaak van cholesterol in de leveren verlaagt het cholesterol- en vetgehalte in het bloed. Lovastatine is in Nederland en België niet op de markt

(Met dank aan Aukje-Tjitske Dieleman-Hovinga voor de vertaling van dit artikel van het Engels naar het Nederlands)

04-07-2015

Back To Top
X