De laatste jaren zijn er steeds meer meisjes (en enkele jongens) die de diagnose ‘atypisch Rett syndroom’ krijgen. Sommige mensen vragen zich af of dit vaker voorkomt dan vroeger en wat het betekent. In het Rett centrum vragen wij ons af of de term ‘atypisch’ nog wel klopt. In dit stukje zullen we hier aandacht aan besteden en tegelijkertijd enkele vragen benoemen waar wij binnen het Rett expertisecentrum de komende jaren aandacht aan willen gaan besteden. Belangrijk om te weten is, dat we hieronder in eerste instantie spreken over uitwendige kenmerken van Rett syndroom bij kinderen met een MECP2 mutatie, dus niet over de andere genen. Onderaan dit stuk vertellen we ook nog wat over deze andere genen waarbij óók van atypisch Rett syndroom gesproken wordt (CDKL5, FOXG1 en MECP2-duplicatie).
Om te begrijpen waarom het lijkt alsof atypisch Rett syndroom steeds vaker voorkomt, gaan we eerst wat terug in de geschiedenis. En we hoeven niet zo heel erg ver terug, slechts een jaar of 5-6!
Hoe zit het genetisch?
De belangrijkste reden waarom we steeds vaker kinderen met atypisch Rett syndroom lijken te diagnosticeren, heeft te maken met de ontwikkelingen op het gebied van het genetisch onderzoek in het laboratorium. Tot een jaar of 5-6 geleden kon je, grofweg gezegd, op twee manieren naar het erfelijk materiaal kijken. Je kon op een heel grove manier kijken of al het materiaal aanwezig is. Dat heette vroeger het chromosomenonderzoek, nu ook wel ‘array’ of ‘CNVanalyse’ geheten. Enkele van jullie kinderen zullen dit
onderzoek vroeger misschien hebben gehad. Bij Rett syndroom is dit onderzoek normaal. Een tweede manier waarop je naar het erfelijk materiaal kon kijken, was heel gericht zoeken naar kleine fouten in het DNA van een specifiek gen. Om dit te doen, moest je wel weten welk gen je wilde nakijken. En om dat te weten, moest je ‘aan de buitenkant’ bij een kind al een idee hebben welke diagnose er aanwezig zou zijn. Dus bij Rett syndroom gebeurde dat alleen als er kenmerken van Rett syndroom aanwezig waren. Dit onderzoek was ook vrij duur, dus je kon niet zomaar een hele rits genen nakijken. Artsen zetten zo’n onderzoek dan vaak ook pas in wanneer ze (bijna) zeker waren van de diagnose. Dit was voor Rett syndroom niet anders dan voor andere syndromen. Hierdoor werd het gen vooral bij meisjes nagekeken die (bijna) alle kenmerken van Rett syndroom hadden. Dit werd dan ook ‘typisch (klassiek) Rett syndroom’ genoemd. Inmiddels is de techniek veel breder geworden. In de tegenwoordige tijd hoef je niet meer aan de buitenkant een diagnose te herkennen. Wanneer er een evidente ontwikkelingsachterstand is, kan dat al voldoende reden zijn om genetisch onderzoek te doen. De test die dan ingezet wordt, kijkt in een keer alle genen na die ontwikkelingsproblemen of een verstandelijke beperking kunnen geven. Dat zijn er tegenwoordig zo’n 1500. Deze test heet ‘Whole Exome Sequencing’. Ook die term zullen sommigen van jullie herkennen. Sinds de invoering van deze nieuwe techniek, vinden we heel veel mutaties in genen die we goed kennen van bepaalde syndromen. En als je dan ‘terugkijkt’ naar het kind, herken je inderdaad wel vaak enkele kenmerken van dat syndroom, maar ook heel veel niet. Dit geldt ook voor mutaties in MECP2 en het Rett syndroom.
Omdat je niet alle kenmerken herkent, wordt dit ‘atypisch Rett syndroom’ genoemd. Maar binnen het expertisecentrum vragen wij ons af of die naam wel echt goed is. Want van alle nieuwe aanmeldingen bij het Rett expertisecentrum hebben meer meisjes het atypische beeld, dan het typische beeld. Wij denken dat alles Rett syndroom is, maar dat er een heel grote spreiding is tussen de kinderen en dat de kenmerken zich op meer het Rett expertisecentrum hebben meer meisjes het atypische beeld, dan het typische beeld. Wij denken dat alles Rett syndroom is, maar dat er een heel grote spreiding is tussen de kinderen en dat de kenmerken zich op meer manieren kunnen uiten dan we vroeger dachten. Rett is hierin niet uniek, we zien ditzelfde gebeuren bij heel veel andere genetische aandoeningen. Eigenlijk vertelt het ons dat we als dokters eigenlijk nog maar heel weinig weten over hoe ons DNA z’n werk doet.
We zien ook kinderen met een MECP2 mutatie die geen specifieke Rett-kenmerken laten zien. Desondanks vinden we hun MECP2 mutatie wel ‘ziekte veroorzakend’ zoals dat in de genetica heet, dus de oorzaak voor hun ontwikkelingsproblemen. Om die reden spreken we bij deze kinderen liever van een ‘MECP2 gerelateerde ontwikkelingsstoornis’.
Wat zien we aan de kinderen?
Zoals we schreven, zijn er vaak kenmerken die bij nader inzien aan Rett doen denken. De meeste meisjes met atypisch Rett syndroom hebben bijvoorbeeld een andere ademhaling en een (soms sterk) verminderde handfunctie. Wat niet hetzelfde is als bij het klassiek Rett syndroom, is het beloop. Deze meisjes hebben maar heel zelden het verhaal van een knik in de ontwikkeling of verlies van vaardigheden. Veel vaker zijn het kinderen waarbij de ontwikkeling van het begin af aan vertraagd was. Dit valt vaak nog niet op als jonge baby, want dan hoef je nog niet zoveel te kunnen, maar begint op te vallen als bijvoorbeeld op het consultatiebureau de mijlpalen vertraagd zijn. Een deel van de meisjes heeft ook enige spraak, sommige meisjes praten bijna normaal. De plekken waar zij naar school gaan, zijn dus ook heel verschillend en hangen af van het niveau waarop zij worden ingeschat en van hun concentratievermogen. Dat laatste is vaak een groot probleem bij deze meisjes. Waar ze in hun motoriek en gezondheid heel veel gezonder lijken dan meisjes met klassiek Rett syndroom is hun gedrag vaak veel drukker: ze zijn motorisch onrustig, hebben heel vaak hyperventilatie met persen en hebben een heel slechte concentratie. We hebben de indruk dat hun zenuwstelsel meer op de overdrive stand staat. Hierdoor zijn er vaker dan bij meisjes met klassiek Rett syndroom gedragsproblemen die helaas nog niet altijd goed begrepen worden of te behandelen zijn. Dit lijkt niet Rett-specifiek te zijn; er zijn meer syndromen waarbij kinderen erg druk en/of onrustig, gevoelig voor prikkels en snel afgeleid zijn.
Andere genen en andere varianten
Er zijn ook nog andere genen en MECP2 veranderingen die Rett syndroom kunnen veroorzaken: CDKL5, FOXG1 en duplicaties van het MECP2 gen. Omdat al deze genen een eigen kenmerk in zich droegen dat niet herkend werd bij typisch/klassiek Rett syndroom, worden van oudsher al deze mutaties ook benoemd als atypisch Rett syndroom. Binnen het expertisecentrum zijn wij van mening dat dat ook nog steeds terecht is, juist ómdat deze kinderen in hun kenmerken meer of minder afwijken van de criteria die klassiek of typisch worden genoemd. Ook worden er voor MECP2 een aantal varianten beschreven, zoals bijvoorbeeld de ‘preserved speech variant’ die aan specifieke mutaties in het MECP2 gen werden gekoppeld. De toekomst zal moeten uitwijzen of dat klopt.
Verder onderzoek
Binnen het Rett expertisecentrum willen wij de komende jaren opnieuw in kaart gaan brengen welke genotypefenotype relatie er is. Anders gezegd: welk type mutatie geeft welk beeld aan de buitenkant. Vroeger werden er stevige uitspraken gedaan over deze relatie, soms zelfs tot aan levensverwachting toe. Inmiddels zien wij dat sommige van die ‘ernstige mutaties’ ook het mildere beeld kunnen geven, dus wij vragen ons af of dit soort uitspraken nog altijd terecht zijn. Door gegevens over grote aantallen kinderen te verzamelen, hopen wij hierover een uitspraak te kunnen doen.
Het tweede onderwerp waar we ons op willen gaan richten, is de relatie tussen gedrag, cognitie (verstandelijk vermogen/ leercapaciteiten) en communicatie. Want we kunnen dat nog altijd onvoldoende goed meten en er worden nog te vaak uitspraken gedaan over vermogens van kinderen die niet helemaal kloppen.
Het zou dus zomaar kunnen zijn dat er in de komende jaren van ons uit een verzoek komt om hieraan mee te werken. In dat geval zullen we eerst opnieuw uitleg over deze onderzoeken geven via de pRettpraat, website en een folder.