Het klassieke Rett syndroom verloopt in 4 stadia. Kort na de geboorte is er nog weinig aan de hand; de meisjes komen ogenschijnlijk gezond ter wereld en ontwikkelen zich als baby aanvankelijk normaal of wat vertraagd.
Stadium 1
Het Rett syndroom openbaart zich op een leeftijd van zes tot achttien maanden met vertraging of stagnatie in de ontwikkeling van vaardigheden. Vaak is er een algeheel lage tonus (slapheid van de spieren), maakt het meisje minder oogcontacten verliest zij interesse in speelgoed. Aanvankelijk zijn de symptomen subtiel, maar geleidelijk valt het op dat zij de zgn. mijlpalen in de ontwikkeling niet haalt. De groeisnelheid van het hoofd neemt af en aspecifieke handbewegingen treden op.
Dit stadium duur enkele maanden tot een jaar.
Stadium 2
Dan volgt een periode van regressie, waarin communicatievaardigheden en zinvolle handmotoriek verloren gaan. Daarna treden de voor Rett stereotypische handbewegingen op, gaat het lopen achteruit of geheel verloren en wordt vertraagde groei van het hoofd duidelijk. In deze fase kan de onregelmatige ademhaling duidelijk worden met episodes van hyperventilatie, hypoventilatie of puffende ademhaling. Tijdens de slaap is de ademhaling doorgaans normaal. Door de afnemende sociale interactie en communicatie kan in dit stadium verwarring met autisme ontstaan. Het meisje kan in deze fase erg prikkelbaar zijn, tandenknarsen en onregelmatig slapen met soms nachtelijke huil- of lachbuien. Deze fase begint tussen de leeftijd van 1 en 4 jaar en kan maanden duren.
Stadium 3
Na de periode van achteruitgang volgt een stabiele fase. In deze fase staan apraxie, motorische problemen, scoliose en epilepsie op de voorgrond. De prikkelbaarheid neemt af, het oogcontact verbetert en zij heeft meer interesse in haar omgeving. De communicatievaardigheden verbeteren. Ook in de motoriek kan verbetering worden bereikt. Zelfstandig lopen behoort tot de mogelijkheden, vooral bij diegene die eerder gelopen hebben. Deze fase kan lang duren, het is mogelijk dat meisjes de rest van hun leven in deze fase blijven.
Stadium 4
Voor deze fase, die begint na het 10e levensjaar, is de afname van mobiliteit karakteristiek. Spierzwakte, stijfheid en scoliose zijn de belangrijkste kenmerken die bijdragen aan het verlies van het vermogen te lopen. De typische handbewegingen kunnen afnemen in intensiteit. Communicatievaardigheid en cognitief functioneren nemen niet af. Deze indeling in stadia is bedoeld om meer begrip te krijgen van het Rett syndroom. Niet alle meisjes zullen de stadia op dezelfde wijze doorlopen. Stadium 1 en 2 kunnen variëren in hevigheid en duur en meisjes kunnen niet in stadium 4 belanden. Er zijn ook meisjes die nooit zullen leren lopen.
Naast het klassieke beeld van Rett zijn er atypische varianten van Rett syndroom:
- Congenitaal rett syndroom: de ontwikkelingsstoornis wordt kort na de geboorte al duidelijk. Zij ontwikkelen onvoldoende om zelfstandig te zitten of lopen, er is weinig sprake van regressie. Er kan al vroeg sprake zijn van epilepsie. In deze goep bevinden zich de kinderen met een CDKL5 mutatie.
- Late Onset Rett syndroom: symptomen treden later op en zijn vaak minder hevig. Zij behouden het vermogen te lopen. Behouden spraak en handvaardigheid. Bij deze zgn Zapella variant kunnen meisjes eenvoudige zinnen spreken en is de handvaardigheid beter en mogelijk het cognitief niveau hoger.